非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，以下简称NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱中的一个重要发展阶段，具有以下特点：

• 流行广，患者群体大

NASH全球流行率在1.5-6.45%^[1]。非酒精性脂肪肝（NAFL）群体中约30%会发展为NASH。

• 疾病向年轻化发展

人们生活习惯的改变（喜爱高糖高脂饮食、缺乏运动等）及肥胖在青少年中比例增加，预计NASH流行率及患病率将会继续增加，并向年轻化发展。

• 预后不良风险激增

表现NASH及肝脏纤维化症状的患者群体整体死亡率、肝脏特异性病死率等大幅升高。在美国，NASH是肝细胞肝癌的最常见病因，也被视作肝移植需求的指向标^[2]。

 

 

由此可以看出，NASH在NAFLD进程中是非常关键的临床介入节点。及时诊断及治疗有助于识别肝硬化、癌症和慢性肝病致死等风险，提升患者生命质量。

 

NASH诊断及治疗现状

NASH的特征性病变主要体现在病理组织学上，肝脏需同时表现肝细胞脂肪变性、气球样变性和炎症。

 

肝脏活检作为FDA对于NAFLD认证的金标准，在临床上常用于NASH诊断。评价标准主要包括NAS (NAFLD activity score) 和SAF (steatosis activity fibrosis)，其中NAS应用范围更加广泛。

 

NAS系统包括14项组织学特征，其中4项为半定量指标：

因纤维化通常被认为是疾病活动的结果且不可逆，因此与其他三项分开评分，另外9项以是否存在为结果。

NAS>=5与NASH诊断相关性强，NAS<3则不是“NASH”。

面对这一棘手的全球公共卫生难题，市面上尚无已获批的直接治疗药物，国际上也没有统一的应对战略指导。

 

对于科研人员和临床医生来说，还有很多前期探索工作需要进行。选择合适的动物模型进行临床前体内研究，不仅可以大大缩短成模时间，还能模拟人类患者的新陈代谢、病理组织学等特点，支持研究者探索NASH发病机制和新药/疗法的药效评估，加速前期研发。

 

维通利华NASH研究模型

产品信息：

维通利华推出饮食诱导NASH现货模型，可模拟NASH病理生理学和新陈代谢特点，节省研究者前期造模时间与精力，助力NAFLD疾病机制理解与新药评估研究。

 

模型数据：

经特殊饲料诱导后的小鼠，肝脏呈现NASH典型病理组织学特点：肝细胞脂肪变性，气球样变性和炎症。随着诱导时间增加，肝脏组织出现纤维化。

肝脏内出现不同程度的肝细胞脂肪变性，胞质中有大小不一的圆形空泡（黑色箭头）；多见肝细胞气球样变性，细胞肿胀，核居中，胞质空泡化（红色箭头）；多见淋巴细胞浸润（蓝色箭头）。随诱导时间增长，经天狼星红染色可见组织中有较多胶原纤维增生（纤维化）。

肝小叶中央静脉周围肝细胞和肝血窦呈放射状排列。肝脏细胞圆润饱满；肝板排列规则、整齐，肝窦无明显扩张或挤压；相邻肝小叶之间的门管区无明显异常；未见明显的炎性细胞浸润，无胶原纤维增生。

参考NAS对肝脏组织进行评分和判断。诱导至少20周后，NASH组平均分≥5，证明造模成功。

 

研究案例

研究背景：

cGAS-STING通路作为先天免疫的重要组成部分，被激活后可能促成NAFL发展成NASH。

 

实验设计及目的：

将特殊饲料诱导27周的NASH小鼠（维通利华提供）随机分为4组，按照组别分别给予生理盐水和不同剂量STING抑制剂，评估药物在小鼠体内的药效。

 

结果显示：

STING抑制剂可以通过抑制TBK1和p-TBK1的表达，减少IRF3磷酸化水平，降低p-TBK1/TBK1和 p-lRF3/IRF3的比值，来发挥其最终降低IFN-β表达的作用。随给药剂量增加，肝脏纤维化和炎症程度逐渐降低。体现了STING抑制剂对NASH有良好的剂量依赖性治疗作用。

模型对照组肝脏呈现NASH典型病变且纤维化严重。随着给药剂量增加，肝细胞脂肪变性程度、炎性细胞浸润和纤维化等得到明显改善。

 

与模型对照组相比，STING抑制剂可显著下调TBK1、p-TBK1、和p-IRF3的表达，降低p-TBK1/TBK1和p-IRF3/IRF3的比值。

 

研究者反馈：维通利华NASH模型可高度模拟人类NASH病理组织学特点，在临床前研究中可以很好地支持药物药效学研究。

 

其他疾病模型

维通利华致力于让研究者获得高质量的动物模型，为此我们已在实验动物领域深耕20余年；除NASH模型外，我们还能够提供以下动物疾病模型：

1. 老龄鼠（8-20月龄）-现货
2. 饮食诱导肥胖模型（DIO）-现货
3. Ⅱ型糖尿病模型
4. 动脉粥样硬化模型
5. 高血压模型(SHR、盐敏感大鼠)

如果您想了解动物疾病模型的更多信息，可以咨询当地销售或者维通利华模型定制服务。

电话：010-8474 4522

邮箱：GEMS@criver.cn

 

延伸阅读——NAFLD定义及主要分类

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是指除酒精或其他明确损伤肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪病变为主要特征的一系列肝脏疾病谱。

 

按照组织病理学特征，NAFLD主要包括：

• 单纯性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver, NAFL）
• 非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH）
• 肝硬化（cirrhosis, LC）
• 肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）
• …

NAFL: 脂肪变性

脂肪在肝脏组织中堆积过多，导致肝细胞出现脂肪变性

 

NASH：脂肪变性、气球样变性、炎症

堆积过多的脂肪对肝细胞造成损伤，出现肝细胞气球样变性（即细胞结构损伤）和炎症

 

肝脏纤维化、肝硬化：

病程继续进行，胶原纤维替代坏死肝细胞填充组织，随着纤维化程度加重发展为肝硬化，肝脏功能几近衰竭，肝细胞癌（HCC）患病风险升高，需要肝脏移植。

 

随着人们生活习惯的改变，NAFLD已成为当代社会上最常见的肝脏疾病。据流行病学统计，NAFLD全球流行率高达25%，我国成年人患病率为29%。未来NAFLD仍呈现继续增长趋势^[5]。预计到2030年，中国患病人群将增至3.14亿例，成为全球NAFLD患病率增长最多的地区^[6]。

 

NAFLD也与肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血脂症等代谢疾病高度相关，随着儿童肥胖呈现增长趋势，NAFLD也有年轻化发展趋势，青少年中流行率在0-3%^[7]。因流行率与患病率日益增加，对患者和国家疾病负担加重，疾病机理尚不清楚、无直接治疗药物和统一疗法等特点，已成为代谢领域中的重点研究对象。

 

参考文献

1.Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology. 2015;148:547-555.

2.Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:330–44. 10.1038/nrgastro.2013.41

3.Kleiner, David E et al. “Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 41,6 (2005): 1313-21. doi:10.1002/hep.20701

4.Drew, L. Fighting the fatty liver. Nature 550, S102–S103 (2017).

5.ZhouF, ZhouJH, WangWX, et al. Unexpected rapid increase in the burden of NAFLD in China from 2008 to 2018: a systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2019, 70(4): 1119-1133. DOI: 10.1002/hep.30702.

6.Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020 May;71(5):1851-1864. doi: 10.1002/hep.31150.

7.Zhang, Xin et al. “Increasing prevalence of NAFLD/NASH among children, adolescents and young adults from 1990 to 2017: a population-based observational study.” BMJ open vol. 11,5 e042843. 4 May. 2021, doi:10.1136/bmjopen-2020-042843